✦

皮膚癌的三種主要類型為(wèi)：基底細胞癌、鱗狀細胞癌和黑色素瘤，其中(zhōng)，黑色素瘤是最緻命的，占皮膚癌死亡的 90%。早期發現的局限性黑色素瘤的 5 年生存率為(wèi) 99%，而已發生原位轉移、遠(yuǎn)端轉移的黑色素瘤的5 年生存率明顯下降至 63% 、20%。這種不良預後的重要原因之一是轉移性黑色素瘤不可(kě)切除的且缺乏有(yǒu)效、持久的治療方法【1.2】。

與其他(tā)癌症相比，黑色素瘤體(tǐ)細胞突變率高。雖然這些突變中(zhōng)大多(duō)數是過客突變（passenger mutation）或沉默突變(silent mutation)，對黑色素瘤的形成起不到關鍵作(zuò)用(yòng)，但已鑒定的緻瘤性突變(oncogenic mutation)或驅動突變(driver mutation)，對促進腫瘤生長(cháng)和存活的信号通路有(yǒu)激活作(zuò)用(yòng)【3】。

►►►

MAPK 通路和 PI3K/Akt 通路中(zhōng)促黑色素瘤的緻瘤性突變

B-Raf 是黑色素瘤中(zhōng)最容易突變的癌基因，其中(zhōng)又(yòu)以 B-Raf^V600E 突變最為(wèi)普遍，50% 以上的黑色素瘤存在這種突變，給皮膚細胞帶來持續的增殖信号轉導。其次是N-Ras突變，在 30% 的黑色素瘤中(zhōng)存在。這些激活性突變導緻下遊 MEK 的激活，并轉而激活 MAPK。其他(tā)癌基因（如 c-Kit 和 Gαq）的突變也導緻 MAPK 通路中(zhōng)的蛋白分(fēn)子（如 Ras、Raf、MEK 和 MAPK）的激活。總而言之，90% 以上的黑色素瘤存在 MAPK 通路的異常激活，因而該通路被視為(wèi)理(lǐ)想的靶向治療目标【1.4】 。 FDA 已經批準了幾種靶向 B-Raf 和 MEK 的抑制劑，用(yòng)于治療黑色素瘤。

PI3K/Akt 通路可(kě)調節細胞增殖和存活，也與黑色素瘤相關。Ras 是 MAPK 和 PI3K 通路間的交叉點，因此，Ras 蛋白突變可(kě)能(néng)激活這兩個通路。在2/3的原發性和轉移性黑色素瘤中(zhōng)，觀察到高水平的磷酸化 Akt，這可(kě)能(néng)與10-30% 的黑色素瘤患者中(zhōng)存在 PTEN 功能(néng)丢失性突變有(yǒu)關。另外，10% 的黑色素瘤還存在mTOR 突變，進而導緻更差的生存指标【1.3】。

►►►

黑色素瘤的其他(tā)潛在治療靶标

其他(tā)具(jù)有(yǒu)潛在治療靶标的信号通路包括 Wnt 和 NF-kB 通路。

►►►

黑色素瘤的靶向治療方案

針對已知緻瘤驅動因素的靶向治療，一般初始階段有(yǒu)效，一旦腫瘤獲得耐藥性，就不再有(yǒu)效。為(wèi)了改善這種情況，研究人員尋找了其他(tā)的戰略性方案。其中(zhōng)一個方案是同時靶向多(duō)個驅動因素。例如，研究表明，用(yòng) B-Raf 抑制劑結合 MEK 抑制劑治療患者，結局更好。還有(yǒu)一種方案是了解化療耐藥性機制，以确定延長(cháng)靶向治療藥效力的方法，比如目前正在研究的機制——通過選擇性放大 B-Raf^V600E 突變或激活替代性緻瘤通路（如上調 PDGFRβ、c-Met 或 IGF-1R）來重新(xīn)激活 MAPK 通路【3】。

►►►

靶向治療與免疫治療的組合方案

另一種潛在治療方法是将靶向治療與 pembrolizumab，nivolumab 或 ipilimumab 等免疫治療藥組合。這些免疫治療藥靶向抑制 PD-1/PD-L1 或 CTLA-4 等免疫檢查點。免疫治療藥對晚期黑色素瘤具(jù)有(yǒu)長(cháng)期的緩解作(zuò)用(yòng)，但緩解率低。所以，最理(lǐ)想的是——确定一種兼具(jù)靶向治療的高緩解率與免疫治療藥的持久性的治療策略。

然而，迄今為(wèi)止，還未找到這種理(lǐ)想的治療策略。比如，B-Raf 抑制劑和抗 CTLA-4 免疫療法組合治療患者的臨床試驗雖然在前期充滿前景，但最終因肝毒性、胃腸道毒性和皮膚不良反應事件而停止。

目前，研發人員着力于找到正确的治療組合、順序和時間點，以期最大化地提高療效和持久性，改善轉移性黑色素瘤患者的生存率；同時研發人員也在更好地了解不同靶向療法和免疫療法之間的相互作(zuò)用(yòng)，以有(yǒu)助于設計更優化的、能(néng)消除轉移性黑色素瘤的組合性方案【2】。